本项目依托复旦大学及合作单位的科研资源，聚焦于靶向BCL9/β-catenin蛋白-蛋白相互作用（PPI）的小分子抑制剂开发，旨在突破肿瘤免疫治疗耐药性难题。研究表明，BCL9/BCL9L在超过50%的实体瘤（如结直肠癌、肝癌）中异常高表达，通过稳定β-catenin核内积累激活Wnt信号通路下游致癌基因，驱动肿瘤增殖、转移及免疫逃逸。团队基于β-catenin新型构象（PDB IDs 8Z61, 8Z5J）的结构动力学分析，创新设计并合成了一系列3-苯基哌啶尿素支架衍生物，其中先导化合物28展现出目前领域最强的β-catenin结合亲和力（Kd=82 nM），而化合物13和35通过高效阻断BCL9/β-catenin相互作用，激活cDC1细胞的抗原呈递功能，显著促进CD8⁺ T细胞浸润及颗粒酶B、IFN-γ等效应因子释放，并在CT26和MC38小鼠模型中实现56.39%-91.5%的肿瘤生长抑制率。该抑制剂联合PD-1抗体可克服免疫检查点耐药性，延长模型动物存活周期。项目已完成分子设计、体外活性筛选及临床前药效学验证，候选化合物具备高选择性、低毒性及口服利用度（F=63%）等优势，为肺癌、食管鳞癌等高发肿瘤提供具有自主知识产权的首创靶向治疗方案，显著提升我国抗肿瘤药物的可及性与可负担性。